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我国科学家在神经干细胞研究方面有重要突破

  5月21日,国际著名学术期刊《Cell》在线发表了同济大学附属同济医院干细胞临床医学转化中心、同济大学医学院再生医学系孙毅教授和李思光教授为共同通讯作者,罗玉萍教授、Volkan Coskun、梁爱斌教授、俞珏华、程黎明教授等为共同第一作者的研究论文“Single-cell transcriptome analyses reveal signals to activate dormant neural stem cells in the ependyma”。该论文采用单细胞转录组技术首次揭示了室管膜静息态神经干细胞激活的信号途径。自然《Nature》杂志也将以“Signals to activate dormant neural stem cells identified”为题对此进行亮点介绍。该论文为同济医院干细胞研究团队继2013年在《Nature》杂志发表论文后又一重要成果,该成果也是同济大学校长裴钢院士倡导的现代转化医学新模式下的重大创新成果,基础研究与临床医学紧密结合, 瞄准临床医学领域神经再生难点的关键科学问题,采用单细胞转录组技术首次揭示了成体中枢神经系统室管膜静息态神经干细胞激活的信号途径。其主要创新意义有两方面。

  创新意义之一:首次揭示中枢神经室管膜静息态神经干细胞激活的信号途径,为人类攻克神经系统损伤与退变等打下重要理论基础

  神经干细胞是神经系统中的一类具有自我更新能力,能够分化产生神经组织中不同细胞类型的细胞。大量研究表明,哺乳动物中的成体神经发生贯穿整个生命过程,对于神经系统的发育、神经组织稳态的维持和损伤的修复起着重要的作用。神经干细胞的功能失调与许多神经退行性疾病的发生和发展密切相关。

  由于成体神经干细胞数量稀少,所处环境复杂,使得在体识别、解析成体神经干细胞的分子特征及示踪成体干细胞的分化谱系面临巨大的挑战。该项研究采用单细胞转录组分析技术和权重基因共表达网络分析技术(WGCNA)研究成年小鼠前脑神经发生区的神经干细胞,揭示了室管膜区静息态神经干细胞、激活态神经干细胞及不同分化阶段神经细胞的表达谱特征,解析了神经干细胞激活的信号途径,发现VEGF信号通路参与了静息态神经干细胞的激活,这些研究成果为阐明哺乳动物成体神经发生的机制奠定了基础。

  迄今的研究表明,成体神经发生主要存在于脑内两个狭小的区域:侧脑室的室管膜下区(SVZ)和海马齿状回颗粒下区(SGZ)。本研究发现,除上述干细胞集中分布区外,整个中枢神经系统室管膜区域也存在丰富的神经干细胞。VEGF和bFGF可以促进这些神经干细胞的谱系分化和迁移,从而有可能促进神经系统的再生与修复。这些研究成果为基于内源性神经干细胞治疗神经系统退行性疾病及神经损伤提供了新的科学依据。

  创新意义之二:首次成功采用单细胞转录组技术测序与分析单个体细胞,为临床细胞治疗等精准医学构建了必要技术体系

  该论文在本团队2013年在《Nature》文章中采用单细胞转录组分析人类早期胚胎发育 (约430pg 总RNA/卵母细胞)的基础之上,对单细胞转录组分析的一些关键技术问题做了进一步的革新, 挑战了单个体细胞RNA总量小(约10pg total RNA) 而难于进行有效RNA测序的极限。 与之前的发表的工作不同,本研究做了RNA测序可重复性, 检测饱和度,及必要测序深度的考量。 该项成果及技术进步对单细胞RNA测序这个新兴技术在未来细胞生物学转化及应用于临床精准医学,包括脑科学研究、干细胞研究及肿瘤生物学等有至关重要的意义。

  本研究得到科技部973项目、科技部国际合作项目、国家自然科学基金委的基金资助。

  由于创伤等原因,人体中枢神经系统的神经元可能受损、坏死或丢失。一旦出现这种情况,神经元将不能再生,中枢神经系统或永远丧失功能。有没有另外一条通道,可以让我们找回“迷失”的神经元?全球很多科学家正在投身这一研究。北京时间昨天凌晨,国际著名学术期刊《Cell》在线发表了同济大学附属同济医院干细胞临床医学转化中心等研究团队的最新研究报告。在报告中,上海医学科学家首次在人脑的“第四脑室”找到了鲜为人知的神经干细胞。这一研究成果被认为在神经退行性病变和神经损伤的治疗中具有里程碑的重要意义。

  在此次由同济医院干细胞临床医学转化中心、同济大学医学院再生医学系孙毅教授和李思光教授为共同通讯作者、罗玉萍等为第一作者的相关研究论文中,专家指出,神经元就像跟随我们一辈子的“朋友”,假如受损就会不可逆的坏死或者丢失。现代医学发展至今,仍然无法让神经细胞再生。因此诸如脊髓损伤后导致的截瘫、脑中风后遗留的躯体运动和感觉功能障碍等,在临床治疗中都不能发生根本性逆转。目前所有的治疗,也只能是基于延缓疾病的进展及恢复尚未完全坏死的神经细胞的功能。不过,孙毅说,在中枢神经系统还存在着一个“湖泊”,“湖泊”的边上悄悄地孕育着再生的种子---神经干细胞。神经干细胞具有分裂潜能和自我更新能力,但它们在通常情况下处于静息的“睡眠”状态。当机体接收到损伤信号后,神经干细胞会被激活。然而,受伤激活后的干细胞并不能还原恢复一个原来的神经元给我们,而是朝着胶质细胞的方向分化,形成瘢痕。“一旦胶质瘢痕形成,中枢神经功能会永久丧失。”孙教授说。

  有没有另外一个不为人知的地方,还暗藏着可能被“拯救”的神经细胞?目前全球有很多科学家都在苦苦寻觅。孙毅团队则抢先在一个叫作“第四脑室”的地方发现了线索---那里的室管膜区域也存在丰富的神经干细胞。孙毅说,中枢神经损伤再生的一个新思路是重建新生神经网络,让干细胞还原成神经元而非胶质瘢痕。为了进一步探寻这一区域干细胞被激活的信号途径,团队创新性地采用了单细胞转录分析技术,即给每一个细胞安上全息“身份证”,以逐一开展精准观察和检测。

  中国每年由于大脑和脊髓损伤导致的瘫痪、二便失禁、失语等后遗症者大约为200万人,这些患者生活不能自理,给家庭带来不幸,给社会造成巨大损失。澎湃新闻近日从同济大学医学院获悉,该学院再生医学系孙毅教授团队的一项新研究,或能帮助中风、帕金森患者以及上述这个庞大的不幸人群减少痛苦。

  发现丰富的神经干细胞 澎湃新闻从同济大学附属同济医院获悉,5月22日凌晨,国际著名学术期刊《Cell》在线发表了由上海市同济医院干细胞临床医学转化中心、同济大学医学院再生医学系孙毅教授和李思光教授为共同通讯作者,罗玉萍等为第一作者的相关研究论文。

  该研究团队首次在一个被称之为“第四脑室室管膜”的区域内,发现存在有丰富的、以前“不为人知”的神经干细胞。该发现将拓展人们对脑中风等神经损伤以及老年痴呆等神经退行性疾病中如何运用干细胞修复神经细胞的认识,为利用干细胞技术寻找新的、有效的治疗手段打下了重要理论基础,为临床细胞治疗等精准医学构建了必要的技术体系。

  身患帕金森综合征的前拳王阿里,因颈椎骨折而高位截瘫的前体操名将桑兰,他们的共同点,是神经系统的细胞出现了不可逆转的坏死。

  “人体内的神经细胞和心肌细胞、骨骼肌细胞一样属于永久细胞,即不可再生细胞。现代医学发展至今,都无法让神经细胞再生。”孙毅进一步指出,如脊髓损伤后导致的截瘫、脑中风后遗留的躯体运动和感觉功能障碍等,由于神经细胞的不可再生性而使疾病对人体的损害不可逆转。目前的治疗手段也只能是基于延缓疾病的进展和恢复尚未完全坏死的神经细胞的功能。

  神经干细胞是一类具有分裂潜能和自更新能力的母细胞,具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力。研究表明,成体神经干细胞主要存在于脑内两个狭小的区域:侧脑室的室管膜下区和海马齿状回颗粒下区,数量非常稀少。孙毅教授团队发现,除上述区域外,在第四脑室的室管膜区域、整个中枢神经系统室管膜、脊髓中间管膜上也存在丰富的神经干细胞,这无疑是一个重大的好消息。

  由于成体神经干细胞数量稀少,所处环境复杂,使得识别、解析成体神经干细胞的分子特征及分化谱系面临巨大的挑战。他们经过潜心钻研,创新性地采用单细胞转录组分析技术和权重基因共表达网络分析技术使检测精细到单个细胞水平,解析了神经干细胞激活的信号途径,发现参与静息态神经干细胞激活的奥秘,这些研究成果为阐明哺乳动物成体神经发生的机制奠定了基础。

  根据他们的研究结论,在灵长类动物实验中,再次验证了对激活静息态神经干细胞,并通过相应手段的干预,可以促进神经干细胞的谱系分化和迁移。

  孙毅教授表示:“找到了激活静息态神经干细胞的途径,同时通过调节机体内环境,使神经干细胞朝着神经元的方向分化,将对神经系统退行性疾病及神经损伤的治疗提供新的途径,这将是我们下一步的研究重点。尽管临床转化之路需要长期的过程,但我们对未来充满希望。”

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